二世听了以后很震惊,本想治李斯的罪,但想到李斯拥立自己即位有功,觉得还是谨慎一些为好,于是派人去调查李由不抵抗的真相。李斯很快得知二世派人调查李由的消息,他知道这一切的幕后指使一定是赵高,于是决定先下手为强,提前揭发赵高。李斯写信给二世,检举赵高早有谋夺帝位之心。二世收到信后,回信给李斯,说赵高对自己忠心耿耿,希望丞相不要猜疑。二世还把李斯的检举信给赵高看。赵高说:“现在能够保护陛下的只有臣下,李斯除掉了臣下,下一个目标就是陛下了。”
二世听了以后勃然大怒,立刻下令，让郎中令赵高治李斯的罪!”
李斯刚被投入监狱时,还存有幻想,觉得自己没有谋反,不至于获死罪,还上书皇帝自辩。但李斯哪里知
道,这时候朝廷上全部是赵高的人,自己的上书没有送到皇帝手中,反倒是各种证明李斯谋反的证据每天都会提交皇帝。李斯最后被判为腰斩,全家灭族。当李斯被押赴刑场、即将行刑时,他转过身来,对自己的二儿子说:“当年我们在家乡一起牵着猎犬打猎,多么快乐。这样的日子再也不会有了。”父子二人相对而泣。李斯被处死以后,赵高成为丞相,他的权势已无人能够制约。为了检验自己在朝中的地位,赵高命人给皇帝进献一只鹿。赵高当着众大臣的面指着鹿说是马。二世很奇怪,说这分明是鹿嘛。而众大臣都附和赵高说是马。这就是典故“指鹿为马”的由来。
这时的赵高,已经成为秦帝国实际的主宰。

经过一番血腥的清洗,赵高实际掌控了大权。这时二世反倒成了赵高专权的障碍。赵高找机会对二世说
陛下太年轻,办事还不成熟,要是被大臣们看见,难免会有轻视之心。不如让大臣们不见皇帝,遇事由臣下传达,您批复后,臣下再转达给大臣。
这样大臣们就会敬重您。”二世本来就是一个贪图享乐的人,听说可以不上朝,更是开心,马上批复照办。从此切国家大事都由赵高、二世两人决定。至于什么样的奏折可以转达给二世,实际都由赵高一人做主。这时候能够对赵高权势构成威胁的只剩下一
个人,那就是丞相李斯。
二世元年(前209)七月,陈胜、吴广在楚地起义,立刻得到各地响应。起义军势力发展迅速,一支数十万人的大军立刻汇集起来,并如同潮水一般冲向秦都咸阳。关东大邑荥阳地处关东地区通往关中的交通要道,当时驻守荥阳的最高长官是三川郡守李由。
李由是李斯的长子,当起义军打到荥阳时,李由知道荥阳守军有限,不能与起义军硬拼,于是选择固守荥阳待
援。起义军于是绕过荥阳,直扑咸阳。
起义军在咸阳城东的戏(今西安市临潼区东)被章邯率领的骊山刑徒击败,退出关中,秦王朝才转危为安。
当关中的局势稍徼平定以后,赵高立刻想到借李由不攻击起义军之事构陷李斯,于是暗地派人去荥阳收集
李由不抵抗的证据。另一方面,赵高又设计了一套计谋离间二世与李斯的关系。赵高首先去找李斯,说目前天下大乱,二世贪图享乐,李斯身为丞相应当规劝皇帝。李斯表示因为皇帝不上朝,自己无法进言。赵高立刻说可以安排李斯与皇帝见面。之后,赵高每当见到二世玩乐正酣的时候,就让李斯去进言。如是三番,二世对李斯极为反感。赵高见时机成熟,立刻向二世进谗言:“李斯早已不满足做丞相,而是想分裂国家,自做君王。臣下有确凿的证据,之前反叛的陈胜、吴广与李斯是同乡,李斯一直在暗中勾结叛军。叛军途经荥阳时,李斯让儿子李由不抵抗,放叛军进关中。”

在临终前,秦始皇下令发信给长子扶苏,让他赶到咸阳参加葬礼并即皇帝位。但这封信却被掌管皇帝玺印的中车府令(皇帝车队负责人)赵高扣留下来,原来高有自己的打算。秦始皇的儿子中,有一个名叫胡亥的。赵高曾经做过胡亥的老师,两个人关系很好。这时胡亥也在出巡队伍中,赵高想让胡亥继位。秦始皇病逝后,赵高私下找到丞相李斯,希望得到李斯的帮助。李斯开始坚决不同意,但李斯与大将蒙恬不合。赵高抓住这一点,称蒙恬与扶苏一起在上郡领兵,关系密切,如果扶苏继位,一定会让蒙恬取代李斯的相位。李斯动摇了,同意支持胡亥。
于是赵高、李斯篡改了秦始皇的诏书,把诏书的内容改成命令扶苏自杀。两人还隐瞒了秦始皇病逝的真相,秘不发丧,令百官依旧在秦始皇的车驾前奏事。当车队到达九原时,因为天气炎热,秦始皇的尸体开始腐烂,赵高命车队加载一石鲍鱼,来掩盖尸体腐烂的味道。亥即皇帝位。就这样,胡亥意外地成为秦帝国的继任者。作为回报,胡亥确认了李斯的丞相地位,同时任命赵高为郎中令(皇帝卫戍部队负责人),总管内廷事务,于是形成李斯、赵高分别掌控外廷和内廷的权力格局。
胡亥虽然成为了二世皇帝,但是他心里清楚自己的帝位是靠阴谋攫取的,所以总是担心兄弟们会与他争夺
帝位。与赵高商量后,二世决定把秦始皇的其他儿子全部杀掉,令人暗地搜集公子们的“罪证”,将“罪证”汇
总到赵高那里,让赵高定罪。赵高则全部定为死罪。消息公布后,举国震惊,许多公子上书辨解。他们哪里知道,二世就是想夺他们的性命,而丞相李斯则选择了沉默。数十位公子、公主就这样稀里糊涂地丢了性命。
二世处置了宗室之后,赵高又建言,称蒙恬的弟弟蒙毅还在外领兵,对于哥哥的死,蒙毅一定心存不满,不如早早除掉,以免后患。二世立刻采纳,以莫须有的罪名处死了蒙毅。

秦始皇封禅之后,见到了齐国方士徐市(后人亦称作徐福)。徐市对秦始皇说,在东海之中有蓬莱、方丈、瀛洲三座神山,上有仙人居住,他可以与仙人沟通,把他们请下山与秦始皇相见,传授成仙的秘诀。任何一位帝王,终究要面对死亡自己生前的种种荣耀,都有终结的天。秦始皇也不例外,巨大的成功使他更加恐惧死亡,他渴望能够成仙实现永生。史书记载,秦始皇提供给徐市需要的一切物资,让他乘坐巨船携带数
千童男童女去海中邀请仙人。第二年,秦始皇再度东巡,目的地是之罘(今山东省烟台市)和琅邪(今山东省青岛市)。显然,秦始皇对与仙人的会面已经迫不及待,他急切地赶到海滨,等待徐市的音信。但是秦始皇并没有如愿,他在之罘和琅邪分别立下歌颂自己伟大功绩的刻石后,无奈地回到了咸阳。
不久,秦始皇又遇到了燕地的方士卢生。卢生说自己能见到羡门高。羡门高是传说中一位得道成仙的燕国人,这又勾起了秦始皇成仙的热情。秦始皇三十二年(前215),秦始皇再度东巡,这次的目的地正是燕国故地。事先秦始皇已经命人在燕地渤海之滨修建了规模宏大的“碣石宫”,就是为了能够招待海上的仙人。秦始皇在碣石宫送别了卢生,期待他能尽早带仙
人回来。
卢生虽然没有像徐市一样有去无回,但是他几次出海都没能带回仙人。卢生欺骗秦始皇说,他之所以遇不到仙人,是因为皇帝的身边有恶鬼。要想让仙人来，首先需要去除恶鬼,而且皇帝本人的行踪也不能让别人知道,因为有陌生人在场仙人也不会来。这时的秦始皇已经走火入魔,对卢生的话深信不疑,卢生所说他不仅一一照办,还要求身边的人不许泄露他的行
踪,如有违令,一律处死。
卢生知道自己的谎言终有被拆穿的一天,于是在经过一番密谋之后,于秦始皇三十五年偷偷溜走,无影无
踪。这时秦始皇才意识到上当受骗,非常恼怒,下令逮捕咸阳的方士,而一些私下嘲讽秦始皇求仙举动儒生
也被牵连,这些方士、儒生被全部坑杀。

战国末年以来,匈奴逐渐成为北方各国的边患。燕、赵、秦三国为了抵御游牧民族的袭扰,纷纷在边界修
建长城。秦始皇三十二年(前215),秦朝击退匈奴之后,为了防止匈奴的反攻,秦始皇下令蒙恬把战国末年燕赵、秦三国的长城连成一体,并修缮加固,同时沿黄河修建新的长城,以确保秦朝新占领土地的安全。经过近五年的大规模营建,一条西起临洮今甘肃省临洮县),东至辽东(今朝鲜人民民主共和国清川江入海口)的长城伫立在帝国北疆。从此,万里长城成为中华民族的标志。但由于长城地处帝国边陲,人烟稀少,如此大规模的工程营建,需要丛内地征调大量民夫。民夫们长途跋涉前往边陲修筑长城,他们中的很多人再也没能回到家乡。据传长城沿线尸骨累累,“长城之役”成为后世许多文学作品的素材,家喻户晓的“孟姜女哭长城”就是其中最著名的故事。秦长城汉代仍被继续沿用,很多地段的长城历经两千余年仍然可以辨识。不过很多报道提到随着最近经济开发和取土采矿,秦长城遗迹不同程度遭到破坏,这实在是种遗憾。